Grąžinus Vilnių Lietuvai 1939 m. gruodžio 15 d. buvo atidarytas Vilniaus universitetas. Jau 1940 m. pradžioje Vilniaus medicinos draugija pradėjo veikti naujomis sąlygomis. Iniciatorių grupę sudarė gydytojai M. Karužaitė-Horodničienė, S. Čepulis, P. Čibiras, A. Jurgelionis, J. Ūsas, K. Katilius, V. Baronas (vėliau Universiteto dėstytojai).
Vyko posėdžiai, buvo demonstruojami ligoniai. Vokiečių okupacijos metais vyko gydytojų susirinkimai, skirti visiems miesto gydytojams. 1945 m. Vilniaus medicinos draugijoje buvo organizuotos penkios sekcijos – chirurgijos, terapijos, akušerijos-ginekologijos, stomatologijos, sanitarijos ir higienos. Buvo sutvarkyta Draugijos struktūra ir numatytos veiklos gairės, tikslai. Plenariniai posėdžiai buvo skirti visiems gydytojams, o specialiosios sekcijos nagrinėjo siauresnių sričių profesinius klausimus, vėliau jos tapo draugijomis, vykdė savarankišką veiklą.
1945–1975 m. Draugija daugiausia dėmesio skyrė sveikatos apsaugos organizavimo klausimams, kovai su infekcijomis Vilniaus mieste, gydytojų kvalifikacijos kėlimui, nagrinėjo diagnostikos ir gydymo metodus.
Nuo 1975 m. buvo atgaivinti reprezentaciniai Vilniaus medicinos draugijos posėdžiai, skirti aktualiausiems medicinos klausimams, įžymių Vilniaus gydytojų datoms pažymėti.
Vilniaus medicinos draugijoje buvo išnagrinėta daug svarbių Vilniaus medicinai problemų: medicinos etika ir deontologija (1977 m.), dalyvaujant sveikatos apsaugos ministrui doc. V. Kleizai ir sveikatos skyriaus vedėjui gyd. J. Šapokai, vėžio etiopatogenezės, diagnostika ir profilaktika (1978 m.), vyresnio amžiaus žmonių medicinos problemos ir pagalba jiems (1981 m.), šiuolaikinės infektologijos problemos ir imuninės sistemos stimuliacija (1983 m.), klinikinės farmakologijos uždaviniai (1984 m.), AIDS profilaktika (1987 m.). Sovietmečiu Draugija išlaikė tautinę dvasią – buvo renginių apie Joną Basanavičių (1976 m.), Vincą Kudirką (1988 m.), Kazį Grinių (1989 m.), apie lietuvių kilmę (1982 m.), visuomenės auklėjimą blaivybės dvasia (1981 m.) ir kt.
1980 m. gruodžio 12 d. iškilmingai buvo paminėtas Vilniaus medicinos draugijos 175 metų sukaktis Vilniaus universiteto kolonų salėje, dalyvaujant Vilniaus universiteto rektoriui J. Kubiliui, prorektoriui prof. J. Grigoniui, Erfurto medicinos akademijos rektoriui prof. V. Usbekui, Universiteto profesoriams, sveikatos apsaugos organizatoriams, kitiems garbingiems svečiams ir miesto gydytojams.
1988 metais Vilniaus medicinos draugijos valdyba parengė ir išleido leidinį, apimantį Draugijos veiklos 1805–1985 m. laikotarpį. Pagal tuometinius sovietinius leidybos reikalavimus, šis straipsnių rinkinys buvo labai ribojamas tiek turinio, tiek ir apimties atžvilgiu ir cenzūruotas.
1988–1990 m. Vilniaus medicinos draugija aktyviai dalyvavo Lietuvos sąjūdžio veikloje, kėlė reikalavimus gydytojams paremti tautos siekius, svarstė medikų sąjūdžio programą, rinko delegatus, prisiminė Vincą Kudirką – tautos dvasios gaivintoją.